嗎丁啉屢遭美國禁用歐盟警示 在中國成明星藥

作為明星藥，西安楊森嗎丁啉胃動力藥的廣告，遍布中國的大街小巷。但對于其不良反應的監(jiān)管，卻相應滯后。(視覺中國/圖)　　美國禁用，歐盟警示，中國成明星藥 嗎丁啉，真的靈?

在中國，嗎丁啉的明星藥地位不可撼動。2015年，排名中國非處方藥消化類藥品第二。

在美國、歐盟、英國，嗎丁啉屢屢遭警示，或被禁止使用，或被限制，轉為處方藥。

“咱們國家的OTC藥物管理非?；靵y，我國的不良反應監(jiān)測不健全，缺乏相應的數(shù)據(jù)支撐。”

53歲的老袁在乘高鐵時，發(fā)現(xiàn)椅背上的這樣一則廣告畫。

“快速緩解不消化、胃脹、脹痛。胃有動力，盡享美好一刻。”紅字白底，鮮明醒目。畫面中，一對父子正溫馨地享受美餐。小男孩身后是“嗎丁啉”的藥盒，標注著“多潘立酮片”和生產商西安楊森。

行李架上、車廂門邊，類似的廣告也頻頻出現(xiàn)。

作為一名患有慢性胃炎多年的病人，老袁對此并不陌生。他常常胃脹氣，每次一難受，就會掏出隨身攜帶的嗎丁啉。

這款中國一半家庭都會常備的胃藥，幾十年來早已家喻戶曉，但最近，它卻遭遇了一場圍剿風波。

連續(xù)一周，一則標題為《“嗎丁啉”在美國是非法藥物 我們竟把它當成常備藥》的新聞正在社交媒體引發(fā)關注。朋友圈刷屏同時，也讓老袁這樣的病號們憂心忡忡。

文章指出，在美國、加拿大和歐盟等地，監(jiān)管部門曾多次強調它的嚴重不良反應，包括心律失常、心臟驟停、猝死。在美國，該藥更被禁止上市。

南方周末記者第一時間聯(lián)系了嗎丁啉的生產廠商——西安楊森制藥有限公司(以下簡稱“西安楊森”)，該公司回復，“獲悉近期媒體關于嗎丁啉多潘立酮的報道。我們在此澄清，出于商業(yè)考慮，嗎丁啉多潘立酮沒有在美國市場注冊銷售。”

不過，他們回避的一個事實是——2004年，美國食藥監(jiān)局(FDA)曾警告稱，一切含多潘立酮的藥品均非法，同時拒絕相應的成品藥和原料藥進入美國。

國際警示頻頻

如果不是國際上的一系列限制令，很難想象國人何時不再把嗎丁啉作為居家旅行的常備藥。

嗎丁啉的通用名稱為多潘立酮片(Domperidone)，被作為胃動力藥，緩解消化不良等引起的惡心嘔吐癥狀，也作為復方產品治療暈動病。 1974年由美國楊森公司原創(chuàng)合成，1979年多潘立酮在瑞士和西德以嗎丁啉為商品名獲準上市。1989年，它在中國上市，目前被歸為甲類非處方藥，并被列入國家基本藥物目錄。

但近十多年，西方國家因多潘立酮片的不良反應不斷發(fā)出警示和嚴格限制令。

從2002年起，加拿大衛(wèi)生部發(fā)布過多個多潘立酮引起心律失常等癥狀的報告，并提出警示性建議。

2004年6月起，美國FDA發(fā)出多個警示，告誡婦女不應該從其他國家獲取多潘立酮并將其作為催乳藥使用;美國FDA從未批準過這款藥物，同時拒絕相應的成品藥和原料藥進入美國。不予批準的原因是，“FDA考慮到該藥物的嚴重不良反應包括心律失常、心臟驟停、猝死，這些都與多潘立酮在血液中較高的濃度有關。”

2014年，在發(fā)生服用嗎丁啉藥物猝死事件后，歐洲藥品管理局(EMA)亦對多潘立酮重新評估，確認它可能引起心律失常甚至心肌梗死，對心臟可造成危及生命的風險。

EMA因此建議限制其適應證，僅用于緩解惡心和嘔吐癥狀，不再適合用于緩解腹脹、胃部不適、燒心等癥狀，并建議在成人和體重超過35kg的青少年中將劑量減小至10mg，每日最多3次，使用不應超過1周。

同年9月，英國藥物管理局(MHRA)出臺通知，宣布因為多潘立酮潛在的與心臟相關不良反應的風險，已經不再符合非處方藥的上市標準，取消多潘立酮的非處方藥牌照，只能作為處方藥使用，并在全英國范圍內召回市面上所有的非處方類包裝的多潘立酮。

在中國，國家食藥監(jiān)管理總局網站2014年也轉發(fā)了歐盟關于多潘立酮的評估結果，作為藥物警戒快訊。但官方此后并未有任何正式的法規(guī)和修改意見，也沒有任何限制措施。

對此，國內很多醫(yī)生并不意外。

“國外并不是下架或者退市，而是提醒大家警惕風險，謹慎應用。”北京人民解放軍總醫(yī)院消化內科文軍寶醫(yī)生說，多潘立酮國內已上市多年，屬于臨床常用藥物，實際效果也不錯，因此使用者很多。但他幾年前就已經關注到了存在的問題，也分享過相關研究提醒大家注意。

“發(fā)出警告不代表不能用。我們會更小心。”北京和睦家康復醫(yī)院藥房主任冀連梅告訴南方周末記者。國外普遍認可的是，因該藥物可產生與心臟相關的不良反應，在治療惡心和嘔吐時應小劑量應用，且療程控制在1周以內;成人推薦劑量為10mg，每日至多3次。60歲以上且日劑量大于30mg的患者，產生副作用風險更高;對于肝功能中度或重度受損者及已經存在心電活動異常或心律異常者應當禁用。

對此，西安楊森回應南方周末記者，“基于對現(xiàn)有數(shù)據(jù)的全面分析，我們相信，在嚴格遵照說明書使用的情況下，嗎丁啉?多潘立酮是具有較好的獲益風險比和良好耐受性的有效藥物，并且適宜作為非處方藥使用。”

而針對歐盟等地區(qū)的限制令，西安楊森相關負責人認為這源于多潘立酮在當?shù)嘏鷾实膭┝枯^高而做的調整，“嗎丁啉在國內獲批的劑量一直是歐盟推薦的成人每次10毫克”。

“嗎丁啉在全球擁有超過37年的安全性(藥物警戒)數(shù)據(jù)，全世界約有超過14億人次使用過嗎丁啉。”西安楊森在回復中強調。

作為明星藥，西安楊森嗎丁啉胃動力藥的廣告，遍布中國的大街小巷。但對于其不良反應的監(jiān)管，卻相應滯后。(視覺中國/圖)　　巧妙定位治“消化不良”

藥師們十分關注藥品不良反應的動態(tài)。冀連梅說，她在好幾年前就已經看到了國外的藥物警戒，和睦家醫(yī)院幾乎不用這類藥物了，即便用也是“最短療程，最小劑量”。但在國內大部分醫(yī)院，醫(yī)生開藥受到以藥養(yǎng)醫(yī)體制的影響，以及患者意見的左右，它的使用仍十分普遍。

嗎丁啉的暢銷在于它極其準確的定位與深入人心的廣告宣傳。盡管早已過了專利期，國內也出現(xiàn)了多種多潘立酮的仿制藥，但嗎丁啉的明星藥地位不可撼動。2015年度，中國非處方藥物協(xié)會公布了中國非處方藥的化學藥綜合排名，其中消化類藥品中排名第二的即為嗎丁啉。

1989年時，嗎丁啉在比利時、英國、荷蘭市場上只作為止吐藥銷售，年銷售額很低。對比鮮明的是，德國、法國、意大利、加拿大則將嗎丁啉作為治療消化不良的藥物推廣，卻銷售得非常成功。

在中國也是如此，最初以止吐藥物上市時，年銷售額不到10萬，廠家重新將藥物定位到治療“消化不良”，銷售額每年以數(shù)倍速度增長，成為一個以十億計的市場——這也成為藥企市場部的經典成功案例。

這得益于嗎丁啉在中國的非處方藥地位。

非處方藥(over the counter，OTC)是指由藥品監(jiān)管部門公布，不需要憑執(zhí)業(yè)醫(yī)師和助理執(zhí)業(yè)醫(yī)師處方，消費者可自行判斷、購買和使用的藥品。此類藥物，一般被認為是經過長期應用、確認有療效、質量穩(wěn)定、非醫(yī)療專業(yè)人員也能安全使用。

這意味著，OTC藥物的銷售和使用有著很大的自由。不少患者頭疼腦熱就自己去藥店買藥，遇到的藥店藥師不僅不會強調服藥注意事項，還會為增加銷售額而多賣幾盒。經常自己去藥店購買嗎丁啉的老袁回憶，他在醫(yī)院就診時，從沒有被醫(yī)生問過自己是否有心臟方面的問題，也沒有被告知嗎丁啉的不良反應。

廣告的傳播讓嗎丁啉的效果深入人心。中國規(guī)定：處方藥只準在專業(yè)性醫(yī)藥報刊進行廣告宣傳，非處方藥經審批可以在大眾傳播媒介進行廣告宣傳。這也讓嗎丁啉的廣告風行多年，并取得了深厚的社會影響力。

“現(xiàn)有的廣告涉嫌誤導消費者，很容易讓消費者產生一種印象，即飯后不消化就吃嗎丁啉。”冀連梅說，廣告宣傳會在很大程度上影響患者的用藥行為。

南方周末記者在國內嗎丁啉2015年10月20日修訂的說明書上發(fā)現(xiàn)，不良反應第五條增加了在某些人群心律失常和心源性猝死風險的說明，西安楊森的相關負責人說，這是他們2012年做的修改。但推薦療程仍是“在沒有咨詢醫(yī)師的情況下，不得超過14天”。

在適應證上，相對于歐美國家規(guī)定的“僅用于緩解惡心和嘔吐癥狀”而言，我國仍為“消化不良、腹脹、噯氣、惡心、嘔吐、腹部脹痛”。

冀連梅建議，和嗎丁啉一樣含多潘立酮成分的藥品應該撤銷面向公眾的廣告宣傳，重新規(guī)范適應證，修訂藥品說明書，并在醫(yī)務人員的指導下使用。“按照現(xiàn)在的風險警示，多潘立酮應該作為處方藥管理。”

“國家沒出意見，公司自然就更不會主動去做限制了。”前西安楊森一位內部員工對南方周末記者說，嗎丁啉的不良反應和在全球的限制，公司上下都十分清楚，并且每幾年都會被報道和關注，但風頭過去，就不了了之了。

存在缺陷的不良反應上報機制

檢索公開報道發(fā)現(xiàn)，嗎丁啉的不良反應案例并不多，從未上過我國權威的不良反應信息通報，醫(yī)生群體的態(tài)度也普遍認為該藥較為安全。

一位消化內科主治醫(yī)師回憶，2014年，當他第一次得知美國并沒有批準多潘立酮上市后，十分驚訝，并表示自己一直感覺促胃動力藥肯定副作用小，沒少建議病人常備(多潘立酮)用來治療消化不良——存在這樣理解的醫(yī)生不在少數(shù)。

中國藥學會藥物流行病學專業(yè)委員會副主任委員曾繁典教授曾對媒體表示，由于在藥物不良反應權威信息通報中，多潘立酮并無心臟病方面不良反應提示的文件，且它在中國是一個應用很久的品種，其安全性、有效性以及臨床醫(yī)生的推薦力度都比較高。所以，盡管我國會對此藥物安全性加倍重視，但歐盟的建議不會對有關部門產生政策性影響。

曾繁典解釋，綜合其主編的《藥物流行病學》和《醫(yī)藥導報》雜志對多潘立酮不良反應的回顧性分析研究，得出結論，該藥物的不良反應主要集中在輕微的消化道和中樞神經不良反應;國家藥品不良反應監(jiān)測中心的60期藥品不良反應通報信息中，也沒有多潘立酮心臟病風險不良反應的報告。他希望患者不要產生恐慌心理，同時也要相信中國的監(jiān)測數(shù)據(jù)，相信監(jiān)管部門對藥物安全性的重視程度。

但這樣的“相信”可能有些盲目。文軍寶醫(yī)生分析，原因很多，其中重要的一點便是，“我國的不良反應監(jiān)測不健全，缺乏相應的數(shù)據(jù)支撐。”

變更藥品的處方和非處方屬性，需要由國家食藥監(jiān)總局組織專家進行審評，并經過科學認證才有可能，認證的基礎便是基于現(xiàn)有的不良反應上報體系。“如果一個藥品的風險不可控，是可以修改適應證或者調回處方藥的。”一位接近國家食藥監(jiān)總局的核心專家告訴南方周末記者。

不過，他對此表示悲觀，“咱們國家的OTC藥物管理非?；靵y，甚至連專業(yè)的審評團隊都沒有，靠臨時專家開會決定，出現(xiàn)什么狀況都不意外。”

這位專家去年參加過其中一次評審會，會上，大家在討論某種藥品的安全性問題，引用數(shù)據(jù)說，“該藥在我國不良反應報告系統(tǒng)僅報告了9例不良反應”。結論就此得出，“這種藥在中國不良反應很少，可以轉為OTC藥品。”但他當即在互聯(lián)網上檢索發(fā)現(xiàn)，僅河南一家醫(yī)院就報道了13例不良反應。

“真是打不良反應監(jiān)測系統(tǒng)的臉。”他感嘆說。

每百萬人口平均報告數(shù)量是國際上衡量一個國家藥品不良反應監(jiān)測工作水平的重要指標之一。嚴重不良反應報告是發(fā)現(xiàn)藥品安全風險的重要信息。

2016年7月，國家食藥監(jiān)總局剛發(fā)布的《國家藥品不良反應監(jiān)測年度報告(2015年)》顯示，2015年，全國不良反應報告139.8萬份，較2014年增長5.3%。

其中，新的和嚴重藥品不良反應報告39.3萬份，占同期報告總數(shù)的28.2%。——但按照世界衛(wèi)生組織的要求，每100萬個病例的不良反應報告不應少于300份，其中新的和嚴重不良反應報告則不低于1/3，我國一直未達標。

而以英國為例，2011-2012年自發(fā)報告的嚴重報告比例達到94%。

“不良反應報告的價值就在于其中嚴重不良反應的比例，湊數(shù)是沒有用的。”衛(wèi)計委全國合理用藥監(jiān)測網專家孫忠實稱，嚴重不良反應的樣本不足導致中國至今沒有拿出一個像樣的藥品監(jiān)測結果警示全球，對于藥品撤市都是參照美國FDA或歐洲藥品委員會的結論行事。

在美國，90%的藥品不良反應來源于制藥企業(yè)。他們設有專門的機構和人員收集不良反應病例。一旦發(fā)現(xiàn)藥品出現(xiàn)意外的有害反應時，即會采取有效措施。

遺憾的是，我國八成以上的不良反應，則以醫(yī)療機構報告為主，藥品生產企業(yè)報告只占1.4%，經營企業(yè)報告占16%，個人及其他來源的報告占0.4%。

因此，患者購買OTC的藥品更難有渠道上報不良反應。南方周末記者針對“嗎丁啉的不良反應信息如何搜集”專門詢問了西安楊森相關負責人，但該負責人以“所在部門不太清楚”為由并未給出答案。

“我國企業(yè)的不良反應報告系統(tǒng)，基本屬于沒有。原因很復雜，現(xiàn)行的醫(yī)藥銷售體系并沒有和不良反應報告進行捆綁，很多企業(yè)甚至擔心一旦上報，會影響該類藥品的銷量。加之不良反應的收集也需要成本。”一位臨床藥物研究專家告訴南方周末記者。

檢索學術期刊不難發(fā)現(xiàn)，被西方報告的不良反應在我國也有出現(xiàn)，相當多的學術論文在探討此問題，其中一些是對嚴重不良反應的個案分析。湖北省襄陽市中心醫(yī)院藥學部張雅稚等人在2015年發(fā)表了多潘立酮不良反應102例文獻分析，認為多潘立酮所致的不良反應主要表現(xiàn)在中樞神經系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、皮膚系統(tǒng)等。臨床應重視多潘立酮的副作用，注意合理用藥，減少不良反應的發(fā)生。

天津市某醫(yī)院的醫(yī)務人員胡明在看到新聞后，回憶起自己僅有的一次服用嗎丁啉的經歷，確信自己出現(xiàn)了典型的不良反應。他因為消化不良而吃了嗎丁啉，但吃了藥之后，心慌頭暈不舒服。“當時就看了說明書的不良反應，都能對得上，所以印象很深，此后再也沒吃過。”

但，像無數(shù)胡明這樣的不良反應，幾乎從未被記錄。